Γονιμότητα & Εγκυμοσύνη

Γονιμότητα και εγκυμοσύνη στα ΙΦΝΕ

Τα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (ΙΦΝΕ) συνήθως προσβάλλουν άτομα σε αναπαραγωγική ηλικία κι έτσι τα θέματα της γονιμότητας, της εγκυμοσύνης και της νόσου αποκτούν ιδιαίτερη σημασία και για τα δύο φύλα. Συχνά αναφέρεται ο όρος «εκούσια ατεκνία» στα ΙΦΝΕ και αντανακλά την πρακτική μερίδας ασθενών να αποφεύγουν τη δημιουργία οικογένειας ως αποτέλεσμα του φόβου τους για πιθανές ανεπιθύμητες εκβάσεις σε σχέση με το νεογνό και τη νόσο. Πράγματι μια μελέτη από την Αυστραλία έδειξε ότι το 43% των ασθενών με ΙΦΝΕ είχαν πάρει την απόφαση να μην αποκτήσουν παιδιά. Οι κυριότεροι λόγοι ήταν ο φόβος για τυχόν εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο είτε από την ίδια τη νόσο τους είτε από τα φάρμακα που ελάμβαναν, όπως και η ανησυχία ότι το παιδί τους μπορεί να κληρονομούσε την νόσο. Σε ένα σημαντικό δε ποσοστό της τάξεως του 35% η απόφασή τους να μην αποκτήσουν παιδιά ήταν αποτέλεσμα της αβάσιμης συμβουλής του γιατρού τους, ότι δηλαδή: «η σύλληψη είναι αδύνατη ή δεν συστήνεται σε ασθενείς με ΙΦΝΕ»(1)!!!H αλήθεια όμως είναι εντελώς διαφορετική και οι ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου δεν θα πρέπει να αποθαρρύνονται να τεκνοποιήσουν.

Οι πάσχοντες από ΙΦΝΕ είναι το ίδιο γόνιμοι με τους μη πάσχοντες;

Η γονιμότητα σε ασθενείς με ΙΦΝΕ εξαρτάται από το είδος της νόσου και το βαθμό δραστηριότητάς της. Όσοι βρίσκονται σε ύφεση, είτε πάσχουν από ελκώδη κολίτιδα είτε από νόσο Crohn, είναι το ίδιο γόνιμοι με τον γενικό πληθυσμό. Όσοι έχουν ενεργή νόσο Crohn παρουσιάζουν πιθανότατα μειωμένη γονιμότητα και αυτό έχει να κάνει με πιθανή φλεγμονή των σαλπίγγων και των ωοθηκών ή με αποφυγή της σεξουαλικής επαφής λόγω δυσπαρεύνειας (πόνο κατά τη σεξουαλική επαφή) από συνυπάρχουσα περιεδρική νόσο(2).

Επηρεάζουν τη γονιμότητα τα φάρμακα για τη νόσο;

Τα φάρμακα που συνηθίζουμε να χορηγούμε στα ΙΦΝΕ δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη γυναικεία γονιμότητα, μπορούν όμως να επιδράσουν στην ποιότητα του ανδρικού σπέρματος. Για παράδειγμα, η σουλφασαλαζίνη ελαττώνει τον αριθμό των σπερματοζωαρίων και την κινητικότητά τους με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (ανάλογα δηλαδή της δοσολογίας), κάτι που είναι όμως αναστρέψιμο άπαξ και διακοπεί το φάρμακο(3). Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ελάττωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων ανά κυβικό εκατοστό σπερματικού υγρού (ολιγοσπερμία, επίσης αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου)(4). Η μεθοτρεξάτη πάντως θεωρείται ούτως ή άλλως τερατογόνος (κατηγορία Χ) και συστήνεται η διακοπή της 3-6 μήνες πριν την προσπάθεια για σύλληψη. Όσον αφορά δε στο infliximab φαίνεται ότι σε κάποιους ασθενείς ελαττώνει την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων (ασθενοσπερμία)(5).

Σε ποιό βαθμό μπορεί να επηρεάσει ένα χειρουργείο τη γονιμότητα;

Είναι γνωστό ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ΙΦΝΕ υποβάλλονται σε κάποιου τύπου εγχείρηση κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Εκείνες οι επεμβάσεις που μπορεί να επηρεάσουν τη γονιμότητα είναι η ολική κολεκτομή με τη δημιουργία νεοληκύθου και γενικότερα εγχειρήσεις στην ελάσσονα πύελο παρά στη λοιπή κοιλιακή χώρα. Η επίδραση δε αυτή περιορίζεται μάλλον στις γυναίκες παρά στους άνδρες, στους οποίους δεν επηρεάζεται σε γενικές γραμμές η γονιμότητα, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανάστροφης εκσπερμάτωσης και στυτικής δυσλειτουργίας μετά από ολική αφαίρεση του παχέος εντέρου και δημιουργία νεοληκύθου. Στις γυναίκες αυξάνεται περίπου 3 φορές η αδυναμία σύλληψης μετά την ανωτέρω εγχείρηση(6), γεγονός που αποδίδεται σε επιπλοκές όπως η ανάπτυξη υδροσάλπιγγας ή ακόμη και η απόφραξη των σαλπίγγων.

Εγκυμοσύνη και ΙΦΝΕ

Η στενή συνεργασία μαιευτήρα-γυναικολόγου και γαστρεντερολόγου των γυναικών με ΙΦΝΕ πριν και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης κρίνεται απολύτως απαραίτητη για την διασφάλιση της ομαλής πορείας των ασθενών αυτών αλλά και για τη βέλτιστη αντιμετώπιση των όποιων επιπλοκών. Αρχική επιδίωξη είναι η σύλληψη όταν η ασθενής βρίσκεται σε ύφεση, καθώς έχει παρατηρηθεί ότι σε αυτή την περίπτωση ο κίνδυνος υποτροπής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν διαφέρει από εκείνο των μη εγκύων ασθενών. Αντιθέτως, όταν η σύλληψη συμβεί όταν η νόσος είναι ενεργή, τα 2/3 των γυναικών θα συνεχίσουν να πάσχουν ενεργά και επιπλέον τα 2/3 από αυτές θα χειροτερέψουν(7). Καθήκον λοιπόν του γιατρού είναι να συμβουλεύσει την ασθενή να ξεκινήσει τις προσπάθειες για σύλληψη επί υφέσεως διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών. Για την περίοδο δε της λοχείας δεν έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερος κίνδυνος υποτροπής σε σχέση με τις λοιπές ασθενείς με ΙΦΝΕ όταν χορηγείται θεραπεία διατήρησης της ύφεσης.

Πώς επιδρά η εγκυμοσύνη στην πορεία της νόσου;

Οι εγκυμοσύνες γενικά στο ιστορικό μιας γυναίκας που πάσχει από ΙΦΝΕ φαίνεται ότι έχουν θετική επίδραση στην πορεία της νόσου, πιθανά μέσω ανοσολογικών μηχανισμών, καθιστώντας τη ηπιότερη, με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα υφέσεων, λιγότερες υποτροπές και λιγότερα χειρουργεία(8).

Ποιά είναι η ενδεδειγμένη μέθοδος τοκετού για τις εγκύους με ΙΦΝΕ;

Ο τρόπος του τοκετού (φυσιολογικός ή με Καισαρική τομή) για τις γυναίκες χωρίς προηγηθείσες επεμβάσεις στην πύελο λόγω της νόσου και χωρίς εν γένει περιπρωκτική νόσο ή ορθο-κολπική εμπλοκή, θα καθοριστεί από τις μαιευτικές ενδείξεις. Αυτό που θα πρέπει να προσεχθεί ιδιαίτερα είναι η διατήρηση της επάρκειας του πυελικού τοιχώματος και των σφιγκτήρων, μιας και οι γυναίκες με ΙΦΝΕ φαίνεται να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε ακράτεια σε σχέση με τις υγιείς γυναίκες μετά από ένα φυσιολογικό τοκετό, έστω και ανεπίπλεκτο. Ενδείξεις για διενέργεια Καισαρικής τομής είναι: α) η ύπαρξη νεοληκύθου, καθώς η επάρκεια των σφιγκτηριακών μηχανισμών είναι ιδιαίτερα σημαντική στους ασθενείς αυτούς για την αποφυγή της ακράτειας στην οποία βρίσκονται ήδη οριακά, τουλάχιστον στην πλειοψηφία τους, β) η ειλεοορθική αναστόμωση για παρόμοιους λόγους, γ) η ενεργή νόσος στο ορθό ή/και η παρουσία ορθοκολπικού συριγγίου και δ) η περιπρωκτική νόσος.

Πώς θα πρέπει να αντιμετωπίζεται η νόσος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης;

Είναι πολύ σημαντικό να γίνει αντιληπτό ότι οι οξείες και βαριές υποτροπές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εμπεριέχουν μεγάλο κίνδυνο επιπλοκών τόσο για το έμβρυο όσο και για τη μητέρα και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ταχέως και επιθετικά. Επιπλέον, όταν είναι απαραίτητη η χορήγηση φαρμάκων για τη διατήρηση της ύφεσης στην κύηση, αυτή θα πρέπει να γίνεται καθώς το όφελος μιας τέτοιας πρακτικής υπερβαίνει τους κινδύνους υποτροπής ή/και παρενεργειών από τα φάρμακα.

Πόσο ασφαλή είναι τα χορηγούμενα φάρμακα για το έμβρυο;

Τα αμινοσαλικυλικά και η σουλφασαλαζίνη θεωρούνται ασφαλή φάρμακα. Δεν είναι τερατογόνα, δεν έχουν συνδεθεί με συγγενείς ανωμαλίες ή αποβολές, ενώ κάποιες αναφορές για πρόωρο τοκετό και χαμηλού βάρους νεογνά δεν είναι σαφές αν πρέπει να αποδοθούν στα φάρμακα αυτά ή στην ίδια τη νόσο(9). Επειδή η σουλφασαλαζίνη ανταγωνίζεται την απορρόφηση φυλλικού οξέος, συστήνεται η χορήγηση του τελευταίου σε δοσολογία τουλάχιστον 2 mg/ημέρα.

Τα κορτικοστεροειδή και ιδιαίτερα τα βραχείας δράσης (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη και μεθυλπρεδνιζολόνη) θεωρούνται επίσης ασφαλή και πρέπει να χορηγούνται όταν αυτό κρίνεται αναγκαίο. Αν και διέρχονται του πλακούντα, μεταβολίζονται ταχέως από τον οργανισμό σε λιγότερο δραστικούς μεταβολίτες με αποτέλεσμα η συγκέντρωσή τους στο αίμα του εμβρύου να είναι χαμηλή. Έχουν αναφερθεί πολύ λίγες περιπτώσεις χειλεοσχιστίας (λαγόχειλο) ή σχιστίας της υπερώας (λυκόστομα) όταν χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή στο πρώτο τρίμηνο της κύησης(10) και περιπτώσεις επινεφριδιακής καταστολής των νεογνών όταν τα κορτικοστεροειδή δόθηκαν στο τρίτο τρίμηνο(11).

Η χορήγηση αζαθειοπρίνης/6-μερκαπτοπουρίνης δεν έχει συνδεθεί με συγγενείς ανωμαλίες(12). Μπορεί πάντως να αυξήσει το ποσοστό αποβολών, πρόωρων τοκετών και ελλειποβαρών νεογνών, αν και δεν είναι σαφής ο βαθμός επίδρασης της ίδιας της νόσου στις καταστάσεις αυτές.Αντίστοιχες είναι και οι παρατηρήσεις για την κυκλοσπορίνη και το tacrolimus αν και τα στοιχεία προέρχονται από μικρό αριθμό ασθενών.Αντιθέτως, η μεθοτρεξάτη και η θαλιδομίδη είναι τερατογόνα και δεν πρέπει να χορηγούνται στην κύηση. Οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες της μεθοτρεξάτης έχουν πολύ μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής και απαιτούνται τουλάχιστον 6 εβδομάδες για να αποβληθούν από τον οργανισμό. Συστήνεται λοιπόν σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη (άντρες και γυναίκες) να τη διακόπτουν 3-6 μήνες τουλάχιστον πριν την προσπάθεια για σύλληψη.Όσον αφορά δε στους βιολογικούς παράγοντες και συγκεκριμένα στο adalimumab και στο infliximab, ως IgG1 αντισώματα έχουν την ικανότητα να διέρχονται του πλακούντα ιδιαίτερα κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης. Επίπεδα του infliximab έχουν μετρηθεί στο αίμα βρεφών για 2 έως και 7 μήνες μετά τη γέννησή τους. Θεωρούνται φάρμακα χαμηλού κινδύνου και δεν φαίνεται να είναι τερατογόνα(13). Συστήνεται πάντως να μην δίδονται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και να ρυθμίζεται κατά τέτοιο τρόπο η χορήγησή τους ώστε η τελευταία δόση προ τοκετού να δοθεί, ει δυνατόν, ακριβώς στην έναρξη του τρίτου τριμήνου.

Για τα αντιβιοτικά τέλος που χορηγούνται συνηθέστερα στα ΙΦΝΕ και συγκεκριμένα για τη μετρονιδαζόλη και τις κινολόνες ισχύουν τα εξής: αν και δεν έχει φανεί να οδηγούν σε αύξηση των αποβολών ή των συγγενών ανωμαλιών γενικά, η χορήγηση μετρονιδαζόλης στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης έχει αναφερθεί να σχετίζεται με περιπτώσεις χειλεοσχιστίας με ή χωρίς συνύπαρξη σχιστίας της υπερώας, ενώ η χορήγηση φθοριοκινολονών σε ζωικά πειραματικά μοντέλα έχει αναφερθεί να σχετίζεται με μυοσκελετικές ανωμαλίες λόγω της μεγάλης συνάφειάς τους με τον οστίτη ιστό και τους χόνδρους(14). Έτσι συστήνεται η αποφυγή τους στο πρώτο τρίμηνο.

Ένα ακόμη σημείο που θα πρέπει να προσεχθεί ιδιαίτερα στις περιπτώσεις εγκύων με ΙΦΝΕ που λόγω έξαρσης της νόσου νοσηλεύονται στο νοσοκομείο είναι ο αυξημένος κίνδυνος που παρουσιάζουν για θρομβοεμβολικά επεισόδια. Σε σχέση με τις αντίστοιχες εγκύους του γενικού πληθυσμού, ο σχετικός κίνδυνος για όσες πάσχουν από νόσο Crohn είναι 6.12 και για εκείνες που πάσχουν από ελκώδη κολίτιδα είναι 8.44(15). Όταν λοιπόν νοσηλεύονται λόγω έξαρσης της νόσου συστήνεται η χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους.

Ποιά η θέση και οι πιθανοί κίνδυνοι ενός χειρουργείου για την αντιμετώπιση της νόσου κατά τη διάρκεια της κύησης;

Υπάρχουν περιπτώσεις που η χειρουργική επέμβαση έχει απόλυτη ένδειξη. Σε αυτές λοιπόν τις περιπτώσεις δεν διαφέρει η αντιμετώπιση των εγκύων γυναικών από τις μη έγκυες και πρέπει να χειρουργούνται εφόσον σε αντίθετη περίπτωση ο κίνδυνος για τη ζωή τους και για τη ζωή του εμβρύου που κυοφορούν είναι πολύ μεγαλύτερος από τον κίνδυνο της χειρουργικής επέμβασης. Ενδείξεις για χειρουργείο σε ασθενείς με νόσο Crohn είναι: η απόφραξη, η διάτρηση, η μη ελεγχόμενη αιμορραγία και το απόστημα. Για τις ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ενδείξεις για χειρουργείο είναι: η βαριά νόσος που δεν μπορεί να αντιμετωπισθεί επιτυχώς φαρμακευτικά και η εμφάνιση καρκίνου με επείγοντα χαρακτήρα.

Συμπερασματικά:

– οι έγκυες ασθενείς με ΙΦΝΕ χρειάζονται ιδιαίτερη αντιμετώπιση με τη συνεργασία του γαστρεντερολόγου, του μαιευτήρα-γυναικολόγου και του χειρουργού

– καθήκον του γαστρεντερολόγου είναι να συμβουλεύει όσες γυναίκες επιθυμούν να συλλάβουν να το επιδιώκουν όταν βρίσκονται σε ύφεση (τουλάχιστον για 6 μήνες) και να προσπαθεί να βάλει σε ύφεση όσες ασθενείς δεν το έχουν επιτύχει

– θα πρέπει τα  φάρμακα που χορηγούνται να μην αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη

– θα πρέπει η έγκυος να παρακολουθείται κλινικοεργαστηριακά τουλάχιστον ανά τρίμηνο από τον γαστρεντερολόγο, σε περίπτωση που η βασική νόσος και η εγκυμοσύνη βαίνουν ανεπίπλεκτα

(Η σύνταξη του άρθρου έγινε από την κα Σταυρούλα Κοιλάκου που εργάζεται ως ιδιώτης γαστρεντερολόγος και ως Medical Advisor στην Abbott Laboratories Hellas.)

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Mountifield R, Bampton P, Prosser R, Muller K, Andrews JM. Fear and fertility in inflammatory bowel diseases: a mismatch of perception and reality affects family planning decisions.Inflamm Bowel Dis. 2009;15:720-725

2. Ørding Olsen K, Juul S, Berndtsson I, Oresland T, Laurberg S. Ulcerative colitis: female fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery compared with a population sample. Gastroenterology. 2002;122:15–19

3. O’Morain C, Smethurst P, Dore CJ, Levi AJ. Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut. 1984;25:1078–1084

4. Sussman A, Leonard JM. Psoriasis, methotrexate, and oligopsermia. Arch Dermatol. 1980;116:215–217

5. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron JA, Jacobsohn S, Turek P. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:395–399

6. 28Waljee A, Waljee J, Morris AM, Higgins PDR. Threefold increased risk of infertility: a meta-analysis of infertility after ileal pouch anal anastomosis in ulcerative colitis. Gut. 2006;55:1575–1580

7. Mahadevan U, Sandborn WJ, Li D, Hakimian S, Kane S. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study from northern California. Gastroenterology. 2007;133:1106–1112

8. Riis L, Vind I, Politi P, Wolters F, Vermeire S, Tsianos E, et al. Does pregnancy change the disease course? A study in a European cohort of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2006;101:1539–1545

9. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. Pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease following exposure to 5-aminosalicylic acid drugs: a meta-analysis. Reprod Toxicol. 2008;25:271–275

10. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology. 2000;62:385–392

11. Homar V, Grosek S, Battelino T. High-dose methylprednisolone in a pregnant woman with Crohn’s disease and adrenal suppression in her neonate. Neonatology. 2008;94:306–309

12. Goldstein LH, Dolinsky G, Greenberg R, Schaefer C, Cohen-Kerem R, Diav-Citrin O, et al. Pregnancy outcome of women exposed to azathioprine during pregnancy. Birth Defects Res. 2007;79:696–701

13. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ, Lichtenstein GR. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol. 2004;99:2385–2392

14. 124Linseman DA, Hampton LA, Branstetter DG. Quinolone induced arthropathy in the neonatal mouse. Morphological analysis of articular lesions produced by pipemidic acid and ciprofloxacin. Fundam Appl Toxicol. 1995;28:59–64.

15. 186Nguyen GC, Boudreau H, Harris ML, Maxwell CV. Outcomes of obstretic hospitalizations among women with inflammatory bowel disease in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:329–334 185