Νέα ελπιδοφόρα θεραπεία

test-tubes

Νέα ελπιδοφόρα θεραπεία που δεσμεύει το RNA που παράγει την πρωτεΐνη SMAD7 μπορεί να βοηθήσει στη νόσο του Crohn.

Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτιδα) και συνεχώς ανακαλύπτονται νέα φάρμακα που στοχεύουν στους μηχανισμούς αυτούς. Ένα νέο φάρμακο που δεσμεύει το RNA που παράγει την πρωτεΐνη SMAD7 παρασκεύασε η φαρμακευτική εταιρεία Celgene, η οποία επένδυσε περισσότερα από 710 εκατομμύρια δολάρια τον προηγούμενο χρόνο για να εξασφαλίσει τα πνευματικά δικαιώματα.

Πριν από περίπου 10 χρόνια, μια ερευνητική ομάδα στη Ρώμη υπό τον γαστρεντερολόγο Giovanni Monteleone πρότεινε μια διαφορετική ως τώρα προσέγγιση στη θεραπεία της νόσου του Crohn. Είναι γνωστό ότι στα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου υπερεκφράζεται μια πρωτεΐνη στο έντερο που λέγεται SMAD7. Η SMAD7 με τη σειρά της καταστέλλει τη δραστηριότητα μιας άλλης πρωτεΐνης που λέγεται TGF-β, η οποία ρυθμίζει τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος και διατηρεί ακέραιο τον φραγμό μεταξύ του εντέρου και του υπόλοιπου ανθρώπινου σώματος. Οι Ιταλοί ερευνητές διατύπωσαν την υπόθεση ότι αν θα μπορούσαν να απενεργοποιήσουν το γονίδιο που εκφράζει την πρωτεΐνη SMAD7, θα κατάφερναν να επαναφέρουν σε ισορροπία τη λειτουργία της πρωτεΐνης TGF-β ελέγχοντας με τον τρόπο αυτό τη φλεγμονή του εντέρου. Προκειμένου να απενεργοποιήσουν το γονίδιο της SMAD7 προσπάθησαν να δεσμεύσουν το RNA που παρήγαγε, αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό την παραγωγή της πρωτεΐνης SMAD7.

Η δέσμευση του RNA που παράγει πρωτεΐνες (η μέθοδος αυτή καλείται antisense) είναι μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα θεραπευτική προσέγγιση, έχει όμως πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, η κυριότερη των οποίων είναι ότι δεν στοχεύει εκλεκτικά στα όργανα που πάσχουν (πχ μόνο το έντερο) αλλά περισσότερα όργανα και ιστούς. Ένα από τα ελάχιστα φάρμακα που έχουν εγκριθεί και που δρούνε με τον τρόπο αυτό, είναι για τον έλεγχο της πολύ υψηλής χοληστερόλης. Παρόλα αυτά, το 2006 η ομάδα του Monteleone από τη Ρώμη έδειξε ότι η στόχευση του SMAD7 μείωσε τη φλεγμονή του παχέος εντέρου σε ποντίκια.

Το νέο φάρμακο που έχει αναπτυχθεί και που αναστέλλει τη SMAD7 είναι γνωστό ως mongersen και φαίνεται ότι δρα και στους ανθρώπους. Η κλινική μελέτη φάσης ΙΙ σε 166 ασθενείς με νόσο του Crohn έδειξε κλινική ύφεση των συμπτωμάτων σε 37-72% των ασθενών (αναλόγως με τη δόση που έλαβαν, όσοι έλαβαν υψηλότερη δόση είχαν καλύτερη ανταπόκριση) μετά από μόλις 2 εβδομάδες θεραπείας έναντι 10% της ομάδας placebo. Οι ασθενείς παρέμειναν σε ύφεση 2 εβδομάδες μετά την επίτευξη κλινικής ύφεσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο έγκριτο περιοδικό New England Journal of Medicine.

Οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα ευρήματά τους θα επιβεβαιωθούν από μεγαλύτερες μελέτες ανοίγοντας έτσι το δρόμο για έναν νέο τρόπο αντιμετώπισης της νόσου του Crohn. Έως τώρα η επιστημονική κοινότητα θεωρούσε ότι η βλάβη του εντέρου στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου οφειλόταν στην υπέρμετρη φλεγμονώδη αντίδραση του ανοσιακού συστήματος ενάντια σε βακτήρια-αντιγόνα στο έντερο. Τα νέα δεδομένα που ήρθαν στο φως αποκάλυψαν ότι υφίσταται πρόβλημα και με την αντίθετη ρύθμιση της ισορροπίας κατά την οποία οι φυσιολογικοί μηχανισμοί των κυττάρων να αντιρροπούν τη φλεγμονή καταρρέουν.

Μειονέκτημα της μελέτης είναι ότι δεν ελήφθη υπόψη η ιστολογική εικόνα του εντέρου μετά τη θεραπεία με το νέο φάρμακο και μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εστιάσουν και στην ιστολογική ύφεση εκτός από την κλινική ύφεση της νόσου του Crohn.

(Το άρθρο είναι του Χρήστου Ζαβού, Γαστρεντερολόγου, http://peptiko.gr)

Βιβλιογραφία

Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. Mongersen, an Oral SMAD7 Antisense Oligonucleotide, and Crohn’s Disease. N Engl J Med 2015;372:1104-13.